從發(fā)病機(jī)制談 “新冠的你”為什么有那么多不適？

南京陳斌

自從2022年12月26日國務(wù)院疫情聯(lián)防聯(lián)控小組宣布將“新冠肺炎”更名為“新型冠狀病毒感染”簡稱“新冠病毒感染”以來，全國人民在短時(shí)間內(nèi)都感受（體驗(yàn)）到了新冠病毒奧密克戎毒株帶來的嚴(yán)重危害。很多人在感染新冠以后都會有諸多不適癥狀和體征。本文從新冠病毒感染的發(fā)病機(jī)制層面談一談“新冠的你”為什么有那么多不適？
1. 新冠病毒是種什么病毒？

新冠病毒是一種新發(fā)現(xiàn)的屬于套式病毒目冠狀病毒科冠狀病毒亞科的β亞型-冠狀病毒的RNA病毒，其最大的特點(diǎn)就是持續(xù)的變異。世衛(wèi)生組織（WTO）稱為2019新型冠狀病毒（2019-nCoV），國際病毒分類委員會稱為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2），國內(nèi)簡稱新冠病毒。
2.新冠病毒感染是種什么病？
新冠病毒感染是由新冠病毒通過飛沫和空氣傳播，并經(jīng)由呼吸道感染的急性呼吸道傳染病，也可通過糞便和冷鏈物品傳播，人群普遍易感。潛伏期人員、有癥狀患者、患者排泄物及被污染的物品是傳染源。臨床表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀為主，同時(shí)伴有全身微血管損傷的全身性系統(tǒng)性疾病。由于早期新冠病毒毒株感染常引起肺部滲出性病變，因而，國內(nèi)曾稱之為新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”）。WHO將其命名為冠狀病毒相關(guān)疾病2019（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）。目前，新冠病毒奧密克戎毒株的致病性已顯著降低，主要表現(xiàn)為上呼吸道感染的相關(guān)癥狀。故而改名為“新型冠狀病毒感染”（新冠病毒感染）。
3.新冠病毒是怎么感染人的？
新冠病毒表面有一種刺突蛋白（S蛋白），可與人體細(xì)胞表面的被稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）的受體結(jié)合而感染人體細(xì)胞。
4.為什么大多數(shù)人感染新冠后以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，而少數(shù)人表現(xiàn)為消化道癥狀？
ACE2是新冠病毒的受體。由于ACE2不僅高表達(dá)于人鼻咽部粘膜上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、腸道黏膜上皮細(xì)胞表面，還廣泛表達(dá)于包括心、腎及血管和血管內(nèi)皮細(xì)胞等臟器組織的細(xì)胞表面。因此，從理論上講，新冠病毒能夠感染所有表達(dá)ACE2的細(xì)胞。但是，新冠病毒只能在鼻咽腔、肺泡上皮細(xì)胞（也可能包括腸粘膜上皮細(xì)胞）中完成病毒復(fù)制產(chǎn)生子代病毒，并引起明顯的細(xì)胞病理改變和死亡，并引起繼發(fā)性免疫損傷。因而鼻咽部、肺部損傷和癥狀明顯重于其他臟器。少數(shù)患者由于個(gè)體差異和吞咽習(xí)慣，可表現(xiàn)為明顯的消化道損傷和癥狀。

南京陳斌

5.新冠感染的重癥患者為什么常出現(xiàn)“炎癥風(fēng)暴”？
由于新冠病毒能感染并在鼻咽部粘膜上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞復(fù)制病毒，從而造成這些細(xì)胞的大量死亡，從而釋放多種細(xì)胞因子活化巨噬細(xì)胞，并誘發(fā)以巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞局部浸潤為主的免疫反應(yīng)。由于肺臟是巨噬細(xì)胞數(shù)量最多的臟器之一。大量肺泡巨噬細(xì)胞的激活，會快速釋放大量以IL6為代表的多種促炎性炎癥因子，如多種白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化因子和生長因子等等，誘導(dǎo)和趨化淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞從病灶部位毛細(xì)血管中趨化運(yùn)動至病變部位，而到達(dá)病變部位的炎癥細(xì)胞被激活后又能釋放更多的炎癥因子，從而形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重局部和全身的炎癥反應(yīng)。被稱為形成“炎癥風(fēng)暴”。
6.為什么感染新冠后會出現(xiàn)“水泥鼻”、“吞刀片”和“白肺”等癥狀和體征？

新冠病毒與ACE2受體的結(jié)合不僅能感染人體細(xì)胞，還能直接激活A(yù)EC2，繼而活化RAS系統(tǒng)引起血管通透性增加和功能調(diào)節(jié)障礙，更利于微血管內(nèi)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的大量遷出和血漿成份的大量滲出，進(jìn)一步加劇了“炎癥風(fēng)暴”對炎癥細(xì)胞的趨化效應(yīng)，從而在病變部位形成富含多種炎癥細(xì)胞的滲出性病灶。病灶中中性粒細(xì)胞的激活、死亡，會直接釋放出細(xì)胞內(nèi)的DNA鏈，并與死亡中性粒細(xì)胞組份一起，形成一種被稱為中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）特有的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，直接將病變部位壞死的上皮細(xì)胞、滲出至病變局部的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）和從微血管中滲出的血漿成份粘結(jié)、包裹形成粘稠的粘液團(tuán)，以捕捉、限制新冠病毒等病原體播散或直接殺死病原體，發(fā)揮先天免疫和適應(yīng)性免疫作用。
不同病變部位NETs的形成會產(chǎn)生相應(yīng)的體征和癥狀。例如，在鼻腔，NETs的形成直接導(dǎo)致鼻腔內(nèi)產(chǎn)生大量難以擤出的粘稠鼻涕，直接影響嗅覺的靈敏度，俗稱“水泥鼻”。在口咽部，粘膜表面被覆大量被NETs包裹的粘液，使得在呼吸、吞咽、說話時(shí)引起的粘膜牽拉而出現(xiàn)明顯的“吞刀片”癥狀。在肺組織內(nèi)，肺泡腔內(nèi)大量NETs包裹的粘液團(tuán)不僅直接影響肺泡內(nèi)氣體交換，導(dǎo)致持續(xù)的缺氧（但并不影響CO2的彌散），還會導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)粘液難以咳出，表現(xiàn)為持續(xù)的咳嗽、咳痰。CT檢查時(shí)呈現(xiàn)磨玻璃樣陰影和“白肺”等征像。

南京陳斌

7.為什么新冠感染后會出現(xiàn)味覺和嗅覺下降等癥狀？
很多新冠感染者都自述有味覺和嗅覺下降的癥狀。一方面是由于NETs的形成，導(dǎo)致大量難以排除的粘稠液體堵塞鼻咽腔直接影響了嗅細(xì)胞對環(huán)境中各種氣味的感知。同時(shí)，新冠感染后早期過強(qiáng)的免疫反應(yīng)還會直接攻擊位于鼻腔嗅區(qū)的嗅細(xì)胞和舌頭上的味蕾等味覺感受器，導(dǎo)致嗅覺和味覺下降。
8.為什么新冠感染后會出現(xiàn)外周中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量下降？
由于NETs的形成，不僅直接引起中性粒細(xì)胞的直接死亡，還能直接限制了趨化運(yùn)動到病變部位的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在病灶和微血管之間的雙向遷徙運(yùn)動。因而，直接導(dǎo)致外周血中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）在短時(shí)間內(nèi)被大量消耗。因而，臨床上表現(xiàn)為外周血中中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量的顯著降低。
9. 為什么新冠感染后容易出現(xiàn)“血栓”？
如前所述，新冠病毒不僅能通過ACE2受體直接進(jìn)入并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，還能直接激活A(yù)CE2而活化RAS系統(tǒng)，引起微血管通透性增強(qiáng)和功能調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致大量血漿成份外滲、局部血流緩慢，從而激活血小板和凝血系統(tǒng)，形成廣泛的多臟器微血管內(nèi)富含血小板血栓。同時(shí)，由于微血管通透性增強(qiáng)。病變部位微血管內(nèi)的中性粒細(xì)胞也可被炎癥因子激活并形成NETs而直接阻塞微血管，進(jìn)一步加重因血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和RAS系統(tǒng)激活導(dǎo)致的血管內(nèi)血栓的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。
10. 為什么感染新冠后還會有心率快、心肌炎、腦霧、困乏等呼吸系統(tǒng)之外的其他癥狀？
由于ACE2表達(dá)廣泛，雖然新冠病毒不能在除鼻咽腔、肺泡上皮細(xì)胞（也可能包括腸粘膜上皮細(xì)胞）之外的細(xì)胞中完成病毒復(fù)制，但是，新冠病毒仍可進(jìn)入包括心、腎及血管和血管內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的所有表達(dá)ACE2的細(xì)胞造成輕度的細(xì)胞損傷。由于血管分布于全身所有臟器和組織。因而，新冠病毒除直接引起多臟器細(xì)胞損傷外，還會因直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞而加重多臟器損傷程度。同時(shí)，新冠病毒感染引起的免疫反應(yīng)也會造成多臟器損傷。此外，新冠病毒S蛋白與ACE2的結(jié)合還能直接激活A(yù)CE2而活化腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS系統(tǒng)），引起心、腎血管通透性增強(qiáng)和功能調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致血壓、血流量在內(nèi)的一系列病理生理改變，進(jìn)一步加重多臟器損傷。
因此，新冠病毒感染，不僅只是一種呼吸系統(tǒng)病變，更是一種累及全身微血管的全身性系統(tǒng)性病變。因而，常呈現(xiàn)出諸如心率快、心肌炎、腦霧、困乏以及精神及認(rèn)知能力的短時(shí)下降等多臟器損害和癥狀。
11.為什么新冠感染后會有“復(fù)陽”現(xiàn)象？
由于NETs的形成，大量病毒被直接包裹限制在粘稠的分泌物中，而被局限在病灶部位，阻止了病毒的播散，同時(shí)，也利于淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞殺死病毒。隨著病情好轉(zhuǎn)，通常在新冠病毒感染2～3周，被包裹于NETs中的新冠病毒“尸體”會隨鼻涕和痰液而被陸續(xù)排出，此時(shí)，如進(jìn)行新冠病毒核酸檢測，則可呈“陽性”。但是，此時(shí)鼻涕和痰液中的絕大部分病毒已被機(jī)體免疫力殺死，檢測到的只是病毒的“尸體”，并不具有傳染性和致病力。然而，個(gè)別免疫力低下患者的排出物中仍可能會有存活的新冠病毒，并可作為傳染源對易感者帶來風(fēng)險(xiǎn)。由于絕大多數(shù)患者已建立了抗病毒免疫，因而，并不會發(fā)生再次感染。只有極少數(shù)免疫力不全的患者，有可能會再次出現(xiàn)新冠病毒感染的癥狀和體征，即所謂“復(fù)陽”。

南京陳斌

12.新冠感染“陽康”后， “二次感染”的危險(xiǎn)有多大？
新冠病毒屬于RNA病毒，具有易于變異和持續(xù)變異特征。根據(jù)此類病毒演化和流行規(guī)律，將會隨著高傳染性和低致病性毒株的出現(xiàn)而最終發(fā)展為季節(jié)性流行病。目前流行的奧密克戎毒株已具備了足夠高的傳染性和低致病性，因此，未來出現(xiàn)產(chǎn)生較奧密克戎毒株傳播力更強(qiáng)同時(shí)致病性也更強(qiáng)，并能大范圍流行的變異毒株的可能性并不大。同時(shí)，盡管，新冠病毒仍在持續(xù)變異，但是，仍屬于奧密克戎毒株的堂兄弟和家族成員。因而，自然感染新冠后，絕大多數(shù)人均會產(chǎn)生足夠的免疫力，預(yù)防在同一流行季的再次感染。因此，在同一個(gè)流行季，絕大多數(shù)人不會發(fā)生二次感染。即使在下一個(gè)流感季，也會因既往自然感染所形成的免疫保護(hù)作用，而降低再次感染的風(fēng)險(xiǎn)。
13.為什么有的感染者會出現(xiàn)“長新冠”的癥狀？
由于ACE2表達(dá)廣泛，新冠病毒不僅能以ACE2為受體直接感染鼻咽部和肺泡上皮細(xì)胞引發(fā)呼吸道損害，還能感染并損傷血管內(nèi)皮，同時(shí)，還能直接激活A(yù)CE2進(jìn)而活化RAS系統(tǒng)，引起心、腎和血管通透性及功能調(diào)節(jié)障礙加重血壓和血流量異常。而且，NETs的形成，不僅直接加重血管內(nèi)血栓的形成和多臟器功能受損及不良預(yù)后直接相關(guān)。
因此說，新冠病毒感染是一種主要以呼吸系統(tǒng)損傷為主同時(shí)伴有全身微血管損傷的全身性系統(tǒng)性病變。因而，患者很難在短期內(nèi)康復(fù)，大多數(shù)患者可能需要一個(gè)月左右才能康復(fù)。少數(shù)患者還可能因此產(chǎn)生所謂的“長新冠”的癥狀和體征。而所謂“長新冠”的出現(xiàn)，除了與疾病本身有關(guān)，還與疫情三年以來的焦慮、不良情緒、疫情發(fā)展的不確定性、康復(fù)鍛煉方式不當(dāng)及個(gè)體的科學(xué)認(rèn)知能力不足所帶來的精神心理狀態(tài)等心因性因素有關(guān)。
14.怎么樣才能走出感染新冠后的不適狀態(tài)？
科學(xué)是走出疫情的最有力手段。由于疫情三年對全社會和個(gè)人認(rèn)知、精神、情緒均造成深遠(yuǎn)的影響。保持樂觀心態(tài)，提高對新冠病毒感染的科學(xué)認(rèn)知能力，循序漸進(jìn)地進(jìn)行康復(fù)后體能鍛煉是走出感染新冠后不適狀態(tài)的重要方法。
總之，新型冠狀病毒感染是由新冠病毒通過飛沫和空氣傳播的引發(fā)的急性呼吸道傳染病。臨床表現(xiàn)為以呼吸道癥狀為主同時(shí)伴有全身微血管損傷的全身性系統(tǒng)性疾病。其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，仍需進(jìn)行深入研究。
作者：西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 病理科 楊軍

南京陳斌

一篇很好的科普文章，深入淺出，通俗易懂，較全面的闡述了新冠疾病的病因、病理和機(jī)制。